張亮基之后，駱秉章復由湖北轉任湖南巡撫。禮賢下士，可以說是三顧茅廬，請布衣左宗棠出山為其幕僚，信任有加，坦誠相待，推衣推食，勵精圖治，湖湘大治，太平軍不能立足。駱秉章又動員刑部侍郎曾國藩回籍創辦湘軍，并鼎力扶助，使這支新型民兵終于成為太平軍的強勁對手。他實際和曾國藩同為湘軍的創始人。駱秉章于理財也自有章法，在安定民心，不擾民基礎上仍然有所建樹，為湘軍作戰提供了源源不斷的糧餉。以致左宗棠在《答毛寄耘中臣書》中由衷贊道：“先生撫湘前后十載，德政既不勝書，武節也非所短。事均有跡，可按而知。而其遺之尤，溥無如剔漕弊，罷大錢兩事。”其實，湘軍源出湖南，從成軍到舉薦人才（左宗棠、郭嵩燾、羅澤南、彭玉麟、劉長佑等），供應糧秣，策應作戰，謀略、策劃、運籌帷幄，無不源自駱秉章、并及曾國藩、左宗棠、胡應麟。從這個意義講，湘軍真正的幕后英雄，宗帥是駱秉章而非他人。

咸豐十年（1860年）駱秉章升調四川總督，到任之初，整飭吏治，親督鹽政，于蜀南長寧擊退并最后消滅云南農民軍李永和、藍朝鼎部，保住了川南的安寧，朝廷西南的鹽稅收入。同治二年（1863）四月，流竄作戰的石達開全軍主力在大渡河邊的紫地（今安順場），被駱秉章率領的湘軍截擊。在身陷死地，無由得生的境遇下，石達開為保全軍將領士兵的生命，不得已以殘余六千余眾向駱秉章請降，駱秉章遣散4000余眾，為免后患，殺死將領200多人、骨干軍士2000余人，石達開也被押到成都問斬。至此，太平軍起事六王，除洪秀全服毒自殺，東王楊秀清被洪指示北王韋昌輝所殺，韋昌輝又被洪秀全密令殺死而外;南王、西王、翼王皆死于駱秉章之手。清政府以此授予駱秉章“賞頭品頂戴”、“晉加太子太保銜”、“賞戴雙眼花翎”、“晉加一等輕車都尉世職”。同治四年，駱秉章又遣軍于甘肅階州（今武都），圍剿西北反清回軍，效忠朝廷不遺余力。至同治六年（1867年）十一月病逝于任上，終年75歲。